Estado actual en Papiloma Invertido

El término papiloma nasosinusal fue utilizado por primera vez por Ward en el año 1854 (1), aunque no fue hasta 1935 cuando Kramer describió la diferencia entre las lesiones polipoideas y los papilomas nasosinusales (2). En la actualidad se distinguen tres categorías morfológicas de papiloma nasosinusal que se relacionan con su comportamiento clínico: Papiloma exofítico de células escamosas (Fungiforme); Papiloma de células cilíndricas (Oncocítico) y Papiloma invertido.

El papiloma nasosinusal es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia global estimada de 0,6/100.000 habitantes al año (3), y presenta dos características destacadas, la tendencia a presentar recurrencia pese al tratamiento radical y un considerable potencial de transformación maligna. Estas dos características sugieren la implicación de un agente infeccioso en la etiología del papiloma nasosinusal, teoría que gana fuerza tras el hallazgo del virus del papiloma humano en este tipo de lesiones en 1983 (4).

EL PAPILOMA INVERTIDO

El papiloma invertido es un tumor de la cavidad nasal de origen epitelial, relativamente infrecuente. Pese a ser un tumor benigno, presenta agresividad local, tendencia a recurrir y se asocia a malignidad. La recurrencia de la enfermedad y la aparición metacrónica de un carcinoma puede desarrollarse hasta varios años después de la resección quirúrgica, por lo que es recomendable realizar un seguimiento a largo plazo en estos pacientes.

El papiloma invertido tiene su origen en la mucosa Schneideriana de la cavidad nasal, que se desarrolla a partir del ectodermo de las placodas nasales que al deprimirse en torno a la quinta semana de desarrollo embriológico dan lugar a las fosas nasales. El septum nasal, entre otras estructuras, tiene su origen en el mesodermo que forma el proceso nasal medial, por lo que es extraordinariamente infrecuente que el papiloma invertido tenga su origen en la pared medial de la fosa nasal.

El papiloma de células cilíndricas también se origina en la mucosa Schneideriana, compartiendo localización con el papiloma invertido, mientras que el papiloma exofítico se origina en la mucosa septal.

INCIDENCIA Y ETIOLOGÍA

La incidencia del papiloma invertido en la población general se ha estimado en torno a 4,3 casos por millón de habitantes al año (5). En los estudios realizados por centros de referencia, la incidencia asciende hasta 0,5-1,6 casos por cada 100.000 habitantes al año (6 y 7). Supone entre el 0,5 y el 4% de los tumores nasales intervenidos quirúrgicamente (8).

La edad de aparición oscila entre los 15 y los 96 años de edad, con mayor incidencia entre la quinta y sexta décadas de la vida (9). Es más frecuente en la población masculina, con una relación de 2-5:1 (10 y 11)y no se ha demostrado hasta la fecha influencia racial significativa (12).

Aunque el factor de riesgo más conocido para desarrollar un papiloma invertido es la infección de la mucosa nasal por el virus del papiloma humano se conocen otros factores de riesgo asociados, tales como distintas noxas inhaladas de origen industrial y ambiental (13) y el humo del tabaco, que parece incrementar el riesgo de recurrencias tumorales (14) así como de transformación maligna de la lesión (15).

Por otra parte, en la actualidad existen diversos estudios experimentales que buscan explicar los mecanismos de tumorogénesis, que hasta el momento no son bien conocidos en el caso del papiloma invertido. Recientemente se ha encontrado una relación significativa entre el aumento de expresión celular de Osteopontina (OPN) y de Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF) con la severidad del papiloma invertido (16).

Además se ha relacionado la transformación maligna del papiloma invertido con diversas alteraciones moleculares tales como el descenso de factores mediadores de la apoptosis celular (17), la disregulación de las proteínas del ciclo celular (18 y 19)o la disminución de proteínas mediadoras de la adhesión celular(20).

PAPILOMA NASOSINUSAL Y VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH)

El virus del papiloma humano se relaciona con la etiología del papiloma invertido, habiéndose detectado la presencia del virus y de su DNA en la lesión (4). Se ha demostrado, además que la presencia de VPH en este tipo de lesiones se asocia a un porcentaje de recurrencias significativamente superior a aquellas lesiones en las que no se aísla el virus (21). Es por ello que se recomienda la exéresis amplia de la lesión con un margen de mucosa aparentemente sana para disminuir el riesgo de recurrencias, aunque los estudios realizados hasta la fecha sólo han aislado DNA viral en las lesiones, y no en mucosa sana adyacente (22).

La infección de la mucosa por el VPH también se ha relacionado con el potencial de malignización del papiloma invertido. El riesgo de malignización del papiloma invertido en relación con el VPH asciende hasta el 15%, siendo los serotipos 16 y 18 los que presentan mayor potencial de malignización frente a los serotipos 6 y 11 (23), además, la presencia de carcinoma escamoso nasosinusal relacionada con VPH parece asociarse a una carga viral significativamente más elevada que la que se ha detectado en lesiones papilomatosas o inflamatorias (24).

Sin embargo, la presencia de VPH se ha detectado sólo en, aproximadamente, el 33% de los papilomas nasosinusales (25). Un reciente meta-análisis (26) ha analizado este hecho, encontrando como factor relacionado la distinta relación del VPH con el tipo morfológico de papiloma nasosinusal. Por otra parte, para detectar la presencia de DNA de VPH en estas lesiones se recomienda enviar la muestra congelada, ya que los métodos de fijación tienden a fragmentar el DNA en porciones de menos de 200 pares de bases, dificultando su detección (27). Esta situación puede conducir a la infraestimación de la presencia del virus en la lesión.

La detección de DNA viral en mucosa nasosinusal de pacientes sanos sugiere que la sola infección por el virus no es suficiente para la aparición de lesiones tumorales. De hecho, en un reciente estudio de Huang et al (28)se ha determinado una disregulación proteica a costa de un aumento de la Estefina A y una disminución de la Catepsina S, que parece ser responsable de la alteración del reconocimiento viral por parte del complejo mayor de histocompatibilidad, lo que permite la integración del DNA viral en el DNA celular, conduciendo a la formación del papiloma invertido.

LOCALIZACIÓN TUMORAL

La localización del papiloma invertido en la fosa nasal es extremadamente variable (Tabla 1), siendo las celdillas etmoidales, la pared lateral de la fosa nasal y el seno maxilar las localizaciones más frecuentes. Suele ser difícil de identificar el punto de origen de la lesión, ya que puede presentarse como lesiones multifocales. La presencia de lesiones bilaterales es muy infrecuente (11).

LOCALIZACIÓN	FRECUENCIA (%)
Celdillas etmoidales	48
Seno Maxilar	28
Seno Esfenoidal	7,5
Seno Frontal	2,5
Cornete inferior	2,5
Septum	2,5

Tabla 1. Localización del origen del papiloma invertido (12)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El papiloma invertido suele presentarse con obstrucción nasal, epistaxis, rinorrea, hiposmia y cefalea. Puede presentar epífora si compromete el drenaje del sistema nasolacrimal, o presentar hipoacusia o alteraciones visuales si afecta al seno esfenoidal (29).

Se debe sospechar la presencia de un papiloma invertido en aquellos pacientes que presenten un pólipo nasal unilateral (pólipo antrocoanal), aunque la aparición de papiloma invertido en un paciente con poliposis nasosinusal oscila entre el 0 y menos del 1%, siendo muy raro encontrarlos en pacientes con poliposis nasosinusal recurrente.

DIAGNÓSTICO

El aspecto macroscópico del papiloma invertido es el de una lesión polipoidea unilateral blanquecina o transparente de aspecto edematoso y consistente. Todo pólipo nasal debe ser analizado histopatológicamente por la posibilidad de presentar en su seno un papiloma invertido que pase desapercibido. En el caso de que se sospeche la presencia de un papiloma invertido se debe remitir a estudio histopatológico un fragmento amplio de la pieza con el fin de descartar la presencia de focos de malignidad.

La prueba de imagen de elección en el diagnóstico del papiloma invertido es la TC, que permite determinar la presencia de erosión ósea que pudiera sugerir malignidad, así como otros signos típicos de papiloma como la presencia de focos de calcificación dentro del papiloma o la hiperostosis focal del hueso adyacente, que indica el punto de origen del tumor, dato demostrado recientemente por Bhalla y Wright (30).

La TC con contraste y la resonancia magnética permiten discernir con claridad si la ocupación de los senos paranasales se debe a la presencia de papiloma, que muestra un característico patrón tortuoso o cerebriforme, o a la retención de mucosidad en su interior, lo cual tiene especial interés en los raros casos en los que parece haber afectación del seno frontal.

La realización de PET TC no se recomienda ya que no distingue de manera fiable el papiloma invertido del carcinoma.

Conviene siempre descartar la presencia de otras lesiones, ya que en un 4% de los casos se encuentran lesiones multifocales.

ESTADIAJE

Se han propuesto distintos sistemas de clasificación (Tabla 2), algunos basados en el volumen de la lesión y otros en el origen de su pedículo. En algunos casos se ha buscado una clasificación que correlacciona la localización de la lesión con la planificación operatoria (31).

El estadiaje más aceptado es el de Krouse.

AUTOR	ESTADIAJE
Krouse (32)	Tipo 1: Tumor confinado a la cavidad nasal. Tipo 2: Tumor que afecta el complejo osteomeatal, las celdas etmoidales y/o las porciones medial y superior del seno maxilar. Tipo 3: Tumor que afecta las porciones lateral o inferior del seno maxilar, o los senos esfenoidal o frontal. Tipo 4: Tumor con extensión extranasal o extrasinusal afectando a estructuras adyacentes, o cualquier tumor con degeneración maligna asocialda.
Han et al (33)	Grupo 1: Tumor que afecta la cavidad nasal, la pared nasal lateral, la porción medial del seno maxilar, las celdas etmoidales y el seno esfenoidal. Grupo 2: Tumor que afecta la porción lateral del seno maxilar. Grupo 3: Tumor que afecta el seno frontal. Grupo 4: Tumor que se extiende más allá de la cavidad nasosinusal.
Kamel et al (34)	Tipo 1: Tumor que se origina en la el septum o en la pared nasal lateral. Tipo 2: Tumor que se origina en el seno maxilar.
Oikawa et al (35)	T1: Tumor limitado a la cavidad nasal. T2: Tumor limitado al seno etmoidal o a las porciones medial y superior del seno maxilar. T3-A: Tumor sin extensión al seno frontal o receso supraorbitario. T3-B: Tumor que afecta el seno frontal o el receso supraorbitario. T4: Tumor que se extiende fuera de la cavidad nasosinusal o que asocia malignidad.
Cannady et al (36)	Grupo A: Tumor confinado a la cavidad nasal, celdas etmoidales o porción medial del seno maxilar. Grupo B: Tumor que afecta al resto de porciones del seno maxilar, al seno frontal, o al seno esfenoidal. Grupo C: Tumor con extensión más allá de los senos paranasales.

CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS

El papiloma invertido suele originarse en la pared lateral de la cavidad nasal, extendiéndose hacia los senos paranasales. En algunas ocasiones puede crecer hacia la nasofaringe, o atravesar la lámina cribosa o la órbita, signos éstos de un comportamiento maligno. Es muy infrecuente que el papiloma invertido se origine en la pared septal, debiéndose sospechar en estos casos que se trate de otras formas de papiloma.

El papiloma invertido se caracteriza por estar compuesto por epitelio cilíndrico, pseudoestratificado y ciliado no queratinizado, que se invagina hacia el estroma conservando una membrana basal íntegra que separa y define el componente epitelial del tejido conectivo subyacente. Este patrón histopatológico fue descrito por primera vez por Ringertz en el año 1938 (37).

En el interior del papiloma invertido pueden encontrarse focos de atipia, displasia, carcinoma in situ o carcinoma epidermoide.

La presencia sincrónica de papiloma invertido y carcinoma se produce cuando no hay antecedente previo de cirugía, pudiendo el carcinoma aparecer en el seno del papiloma o como una lesión independiente (38). La presencia de carcinoma sincrónico en el contexto de un papiloma invertido se ha estimado en torno al 7%, tratándose en su gran mayoría de carcinoma epidermoide, y en otros casos de carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma verrucoso (5).

La aparición de carcinoma epidermoide metacrónico surge en pacientes con papiloma invertido previo conocido, y se localiza en el lugar donde se asentaba la lesión papilomatosa benigna, aceptándose un intervalo de 52 meses de media de desarrollo de carcinoma (rango de 6 a 180 meses) (5). La incidencia de malignización sobre un foco de papiloma invertido difiere mucho en las distintas publicaciones al respecto, oscilando entre 0 y 53%, siendo en torno al 8-9% la cifra más aceptada de asociación de lesión maligna en un papiloma invertido (39).

TRATAMIENTO

El riesgo de recurrencia del papiloma invertido oscila entre el 12 y el 15% en las series más homogéneas (40 y 41). La mayoría de los cirujanos coinciden en que el factor que determina el riesgo de recurrencia es la resección incompleta de la lesión (42), que debe incluir aquella mucosa con cambios celulares no perceptibles en visión macroscópica. Por lo tanto, para reducir el riesgo de recurrencia y, de ese modo, evitar la realización de resecciones quirúrgicas repetidas, se debe realizar una resección completa de la mucosa afectada así como del mucoperiostio involucrado, hecho al que ayuda la localización preoperatoria del punto de origen del tumor.

Tras la primera recurrencia del papiloma invertido el riesgo de futuras recidivas asciende a casi el 60%. Además, se ha estimado que los porcentajes de recidiva ascienden hasta el 78% en caso de resecciones quirúrgicas incompletas (polipectomía, escisión local) (10). Por lo tanto, la elección de la técnica quirúrgica debe responder en primer lugar al principio de radicalidad para reducir la posibilidad de recurrencia, y, en segundo término, minimizar la morbilidad resultante del proceso quirúrgico.

Tradicionalmente, el abordaje externo mediante maxilectomía medial por rinotomía lateral o el degloving mediofacial ha sido considerado el tratamiento de elección en el papiloma invertido, con un porcentaje de recurrencias muy bajo, de un 2% en el caso de la serie descrita por Vrabec en la que se realizaba rinotomía lateral con incisión de Weber-Ferguson modificada, con una media de seguimiento de casi 9 años (42).

Sin embargo, el abordaje puramente endoscópico del papiloma invertido, propuesto en 1981 por primera vez por Stammberger (43) ha ido ganando consideración en los últimos años debido a la reducida morbilidad que produce en comparación con el abordaje externo. Actualmente, el abordaje endoscópico permite, en manos expertas, la resección completa del tumor, incluso en localizaciones desfavorables tales como la pared anterior y el suelo del seno maxilar, que antes requerían la realización de un procedimiento de Caldwell Luc, y que a partir de los años noventa se sustituyó por la maxilectomía medial endoscópica (44).

La gran ventaja del abordaje endoscópico en este tipo de lesiones es la reducción de la morbilidad operatoria, con ausencia de cicatrices faciales, ingreso hospitalario de menor duración que en el caso de abordaje externo, y una reducción de los síntomas postoperatorios tales como dolor y disestesia, si bien es cierto que las técnicas endoscópicas no están exentas de secuelas postoperatorias. Por ejemplo, la maxilectomía medial endoscópica implica la resección de la pared medial del seno maxilar, el cornete inferior y el conducto nasolacrimal, motivando el desarrollo de técnicas endoscópicas de preservación del drenaje lagrimal que prevengan los efectos de este tipo de resecciones(45).

Además, la visión endoscópica proporciona una amplificación de la visualización del tejido, facilitando la discriminación entre tejido sano o tumoral. Además, la utilización de endoscopios de 45 y 70 grados ha permitido, además, una mejor visualización de aquellas áreas consideradas de difícil acceso, por lo que es posible que en futuras revisiones se muestre una disminución del porcentaje de recurrencia del papiloma invertido intervenido mediante abordaje endoscópico respecto al abordaje externo.

De hecho, el metaanálisis realizado a este respecto por Busquets y Hwang (40) apoya que el abordaje endoscópico es el más recomendado en pacientes con papiloma invertido nasosinusal, con la excepción de aquellos casos que presentan cicatrización del receso frontal, distorsión anatómica secundaria a una intervención previa, enfermedad muy avanzada y malignidad asociada.

Sin embargo, gracias a la adaptación de las nuevas herramientas de cirugía endoscópica nasosinusal en manos de cirujanos experimentados cada vez es más habitual que se realice la exéresis completa de tumores con implicación del seno frontal (46 Y 47), las regiones de más difícil acceso del seno maxilar, y extensión intracraneal. Este hecho marca una tendencia progresiva al tratamiento endoscópico del papiloma invertido nasosinusal.

Aunque la dificultad para extraer la pieza quirúrgica en monobloc produce en algunos autores reticencias respecto al tratamiento endoscópico nasosinusal, se ha demostrado que, mientras se realice una disección subperióstica de la lesión, con eventual fresado del hueso osteítico en el punto de inserción de la lesión, la resección amplia del papiloma con un margen adecuado de tejido sano, y la evaluación histológica intraoperatoria de los márgenes de resección en caso de dudas, no es necesaria la extracción del espécimen en una sola pieza, pudiendo realizarse una peace-meal removal si se respetan estos principios(48).

Por otra parte, la utilización de microdesbridador en la resección de estas lesiones puede proporcionar una mejor visualización de la cavidad durante el procedimiento, pero se desaconseja por el riesgo de infradiagnosticar focos de malignización en el interior del papiloma (49), por lo que se prefiere la fragmentación secuencial del tumor en varios fragmentos (habitualmente tres), lo que proporciona una muestra histopatológica más fácil de evaluar (50).

Por otra parte, el uso de herramientas de visualización computarizada durante el procedimiento quirúrgico endoscópico puede resultar de utilidad, aunque no han demostrado hasta la fecha mejorar el resultado postoperatorio global (51).

RESULTADOS

En el momento actual, la tasa de recurrencia en papiloma invertido intervenido mediante abordaje externo oscila en torno al 17-20% (40 y 52), mientras que a través de abordaje endoscópico ronda el 9% (53). Esto pone de manifiesto que el desarrollo de la técnica endoscópica ha conllevado una mejoría significativa del resultado global en el manejo del papiloma invertido.

Se consideran que el riesgo de recurrencia depende de distintos factores tales como la localización del tumor, la extensión, la histología, la multicentricidad, la técnica de resección y la duración del seguimiento. Por otro lado, el riesgo de recurrencia se hace aún mayor tras cirugías de revisión (54), posiblemente por la dificultad de acceso al lugar de resección en estos casos.

La mayoría de casos de recurrencia en papiloma invertido sucede a partir de los 9 meses después de la resección quirúrgica, por lo que el seguimiento de estos pacientes debe ser estrecho y prolongado en el tiempo, mediante evaluación endoscópica y RMN de control.

CONCLUSIONES

Sea cual sea la técnica quirúrgica empleada ha quedado demostrado que el riesgo de recurrencia del papiloma invertido depende de la extensión de la resección realizada, que debe incluir toda la mucosa afecta. Sin embargo, la literatura apoya la resección endoscópica como técnica de elección, por su similar riesgo de recurrencia en manos expertas comparado con el abordaje externo, así como por su inferior morbilidad postoperatoria.

En el caso de la resección endoscópica del papiloma invertido se consideran contraindicaciones relativas la presencia de lesión en el seno frontal, la cicatrización y la osteogénesis en el receso frontal que dificultarían de manera importante el abordaje, así como la presencia de malignidad asociada, aunque cada vez es mayor la tendencia a planificar una resección endoscópica inicial, y, en caso de ser preciso, transformarla en una técnica combinada si la lesión lo requiere.

En cualquier caso es imprescindible el estudio histopatológico exhaustivo de la pieza operatoria para descartar atipias o signos de malignización.

Por otra parte, el seguimiento postoperatorio de los pacientes con papiloma invertido debe ser estrecho y dilatado en el tiempo, por el riesgo de recurrencias a largo plazo que presenta este tipo de lesión (55), aunque en la mayoría de los casos sucede en el primer año postoperatorio.

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